Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o
alergia atópica
También denominada hipersensibilidad
mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente de reaginas). Son las
reacciones alérgicas de tipo I según la clasificación de Gell y Coombs.
Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces
semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios
(histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos
y mastocitos, como consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE
frente a determinados antígenos, en la membrana de dichas células. Tales
mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas, las cuales, según
la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alérgeno, pueden
adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada -
como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de
insectos o ciertos alimentos -. Son procesos con una alta incidencia, llegando
a afectar hasta al 20 por ciento de la población caucásica en algún momento de
su vida. En la actualidad, la mayoría de los autores utilizan el término
alergia (reactividad alterada) para designar los procesos patológicos causados
por una respuesta inmune frente a antígenos inocuos para la mayoría de la
población. Atopia es un término acuñado en los años veinte
para describir la asociación familiar, y por tanto una base genética en la
tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras
la exposición a ciertas sustancias antigénicas. De ahí la denominación de
alergia atópica o enfermedades atópicas para referirse a estos procesos.
Los antígenos que estimulan la
formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades
atópicas se denominan alérgenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas
que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza
hapténica (por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se
convierten en material inmunogénico Existen tres tipos de alérgenos según la
vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alérgenos
por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o alérgenos por inoculación
(fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que
provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma
y rinitis alérgica). Forman parte de la composición del material particulado de
la atmósfera normal, destacando el polen, los productos orgánicos de origen
animal, las partículas fecales de ácaros microscópicos, las esporas fúngicas y
los productos industriales.
El hecho de que actúen como alérgenos
no depende de propiedades intrínsecas que los distinga de los restantes
antígenos convencionales (sustancia extraña al organismo), sino de la capacidad
de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE contra
ellos. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc a receptores de la membrana
de los basófilos y mastocitos de los distintos órganos (sensibilización), donde
pueden permanecer durante semanas. Cuando se produce un nuevo contacto con el alérgeno,
su unión a dos o más moléculas de IgE fijadas desencadena la desgranulación
brusca de esas células y la aparición inmediata de las manifestaciones
clínicas; dicha reacción inmediata, además, puede ir seguida de una reacción de
fase tardía, que aparece unas horas después.
Las infecciones producidas por
virus exacerban las crisis asmáticas y pueden precipitarlas. Aunque se conoce
desde hace tiempo esta asociación, la falta de modelos animales adecuados ha
impedido el estudio detallado de esta relación. Los autores del artículo
investigaron los efectos que la infección por el virus sincitial respiratorio
(VSR) y la influenza A puede producir en ratones normales sensibilizados con un
aeroalergeno como la ovoalbúmina inhalada. Ambos virus causaron,
posteriormente, una enfermedad transitoria. La inhalación de ovoalbúmina no
indujo anticuerpos específicos, a menos que los ratones se infectaran en el
momento de la nebulización. En aquellos ratones con exposición epidérmica a
ovoalbúmina no se desencadenaron respuestas asmáticas, pero se originaron
alteraciones sistémicas agudas cuando la exposición pulmonar había tenido lugar
durante la infección viral. En los ratones que tuvieron una respuesta sistémica
a la ovoalbúmina cutánea se aisló IgG1 plasmática específica,
la cual no se halló en los demás. Los aislados del bazo de los animales
expuestos mostraron citoquinas (IL-4) intracelulares debido a la exposición
viral. Las células TCD8+ aumentaron la producción
de g-interferón en la infección por el virus de la influenza. Ambos virus
produjeron reacciones anafilácticas. Estos resultados muestran que la infección
por virus respiratorios potencia la respuesta inmune humoral y celular frente a
los aeroantígenos y propone un modelo experimental para la continuación del
estudio de esta respuesta.
La alergia a los productos que
contienen látex es un problema creciente en los servicios públicos de sanidad,
surgiendo, sobre todo, en los pacientes ingresados en las unidades de cuidados
intensivos, que requieren monitorización invasiva y en los pacientes que
precisan intervenciones quirúrgicas. Los autores del artículo han procurado
revisar los aspectos más importantes de la alergia al látex que debieran ser
conocidos por los profesionales de la salud. Los autores afirman que el látex
presenta dos alérgenos mayores, el Hev b1 y el Hev b8. Al parecer, el látex
tiene una hiperreactividad cruzada con ciertos alimentos, frutas exóticas y
algunos aeroalergenos, como el polen. La población susceptible está conformada
por los profesionales de la industria del látex, los trabajadores sanitarios,
los pacientes que van a requerir cualquier clase de manejo quirúrgico, los
ingresados en las unidades de cuidados intensivos, los niños con espina bífida
y las anomalías urológicas severas. Los signos clínicos entran dentro del grupo
de hipersensibilidad tipo I, como la urticaria, el angioedema y el shock
anafiláctico. El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica,
tests de provocación y tests intradérmicos. La profilaxis se basa en la
suspensión de todas las sustancias sospechosas de producir la reacción y que
puedan contener látex, reemplazando los guantes de exploración con vinilo y
evitando las comidas que puedan tener una reactividad cruzada con el látex.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
En una reacción
de hipersensibilidad de tipo II (también conocida como hipersensibilidad
citotóxica) los anticuerpos producidos por la respuesta inmune se unen
a antígenos presentes en
las superficies de las propias células del paciente. Los antígenos que son
reconocidos por este mecanismo pueden ser tanto intrínsecos ( autoantígenos,
que forman parte innata de las células del paciente) o extrínsecos (adsorbidos
sobre las células durante la exposición a algunos antígenos foráneos, o
posiblemente como parte de la infección de un agente patógeno). Estas células
son reconocidas por los macrófagos o células dendríticas, las cuales actúan
como células presentadoras de antígenos. Esto provoca una respuesta por
parte de los linfocitos B, lo que lleva a la
producción de anticuerpos contra los antígenos foráneos.
Un ejemplo de reacción de
hipersensibilidad de tipo II es la reacción a la penicilina debido a que la
droga se puede unir a la membrana de los eritrocitos, causando que sean
reconocidos como agentes extraños; se produce una proliferación clonal de
células B y un aumento en la producción de anticuerpos dirigidos contra la
penicilina. Los anticuerpos de tipo IgG e IgM se unen a estos
antígenos formando complejos que son capaces de activar la vía clásica del complemento, la cual es capaz
de eliminar células que presentan antígenos extraños (las cuales son usualmente
patogénicas, aunque este no sea el caso). De esta forma se forman in situ
mediadores inflamatorios agudos y complejo
de ataque a membrana causa la lisis y muerte celular. La reacción puede tomar desde un
par de horas hasta un día en completarse.
Las enfermedades autoinmunes semejan a
reacciones de hipersensibilidad de tipo II y IV. Se diferencian de las
reacciones de hipersensibilidad en que los antígenos que desencadenan la
respuesta inmune son autoantígenos en
vez de ser antígenos foráneos como en las reacciones de hipersensibilidad. Un
poco más abajo se detallan algunos ejemplos de respuestas autoinmunes que
semejan reacciones de tipo II.
Hipersensibilidad mediada por
complejo inmunitarios tipo III
Este tipo de reacciones es inducida
por la presencia de complejos antígeno-anticuerpo los cuales producen daño
celular, como resultado de la capacidad de activar una serie de mediadores
químicos, especialmente el sistema de complemento.
Dos tipos generales de antígenos son
capaces de producir el daño por complejos inmunes; el más frecuente corresponde
a un antígeno exógeno el cual puede ser una proteína extraña, productos
bacterianos, virus, etc. El otro tipo de antígenos corresponde a componentes
propios del organismo, es decir, endógenos que pueden interaccionar contra
diversos componentes celulares, esencialmente proteínas nucleares, ácidos
nucleicos y componentes citoplasmáticos.
La reacción se inicia cuando el
antígeno se conjuga con el anticuerpo ya sea dentro de la circulación
(complejos circulantes intravasculares tipo III A) o en espacios tisulares
(complejos in situ extracelulares tipo III B).
Los complejos formados en la
circulación (III A) producen daño, especialmente en las paredes de los vasos
cuando son atrapados en algunos órganos que actúan como filtro, como la
circulación renal, pulmonar, plexos coroídeos etc. Ejemplos de ello, enfermedad
generalizada: la enfermedad del
suero aguda y localizada en un órgano: glomerulonefritis o la reacción de Arthus.
El daño tipo III B puede ser por
interacción de anticuerpos con antígenos endógenos secretados por células como
en el rechazo, tiroiditis, orquitis y algunas glomerulonefritis; interacción de
anticuerpos con antígenos intrínsecos presentes en membranas basales o matriz
intercelular como en el síndrome de Goodpasture, artritis reumatoídea, lupus
eritematoso sistémico, penfigoide buloso etc. Interacción de anticuerpos con
antígenos tisulares, como en angeítis, alveolitis alérgica extrínseca.
En este momento nos detendremos
brevemente para mencionar algunas características del sistema de complemento e
indicar cuál es su participación en la patogenia de las lesiones.
El sistema de complemento es un
sistema complejo en el cual se encuentran 11 proteínas que interactúan para
producir fragmentos o complejos con diferentes actividades biológicas. En la
primera etapa se requiere la presencia de un complejo antígeno-anticuerpo el
cual actúa uniéndose a la primera proteína de complemento o C1. C1 presenta
3 componentes C1q, C1r, C1s y que es
denominada también la unidad de reconocimiento. Posteriormente aparecen C2,
C4, y C5, también denominado sistema de activación
enzimática y finalmente C5, C6, C7, C8,
C9 considerada como la unidad de ataque.
El complejo antígeno-anticuerpo al
exponer el fragmento Fc se une con C1 especialmente a través de
C1q y ante una reacción iónica reversible. Esta unión determina que
se active a C2 y C4 transformándolos en
productos activos C2b 4b que va a determinar su
acción sobre uno de los componentes más importantes del complemento que es C3.
C3 al ser activado se puede transformar en tres sustancias
distintas:
- C3a o Anafilotoxina
- C3b que produce la
opsonización
- el complejo C3C2C4 o
complejo convertasa, el cual va a activar a C5 y secuencialmente
hasta C9 que va a tener un efecto de citólisis. La secuencia
que hemos señalado a continuación se conoce como la vía clásica del
complemento.
El complemento puede ser activado por
una vía alterna a través de un complejo antígeno-anticuerpo, u otros antígenos
que actúan directamente sobre C3. Frecuentemente la properdina es
requerida junto a la presencia de antígeno-anticuerpo para activar a C3.
A su vez la activación de la properdina puede estar determinada por algunos
mitógenos y esencialmente endotoxinas.
El complemento ya mencionado que
tiene diversas funciones algunas como mediador vascular como la Anafilotoxina o
C3a , la opsonización C3d, la quimiotaxis de leucocitos y
monocitos (C3C5, C5C6C7),
y la lisis celular (C5C9).
Volviendo a las reacciones
antígeno-anticuerpo y al daño producto de la reacción de complejos inmunes es
importante señalar que cuando se forma un complejo inmune es posible
encontrarlo en dos grandes condiciones:
El destino de estos complejos depende
estrechamente de la acción de la vía clásica del complemento. La fijación de
complemento inhibe la precipitación de complejos inmunitarios por la unión
covalente C3b, que evita la interacción Fc-Fc que se necesita para
formar grandes agregados insolubles. Estos pequeños complejos con C3b
se unen al receptor CR1 del complemento sobre el eritrocito humano y son
transportados hasta el hígado donde los macrófagos los fagocitan e inactivan.
Si hay defectos en el sistema del complemento o si el sistema está saturado los
complejos circulan y se depositan en órganos filtros.
En las reacciones de
hipersensibilidad por complejos antígeno-anticuerpo podemos encontrar dos
formas principales: una forma generalizada y una forma localizada.
Esta lesión es producida por la
administración de proteínas extrañas y en la cual se producen pequeños
complejos antígeno-anticuerpo que se agregan dentro de la circulación. En el
hombre la enfermedad del suero se manifiesta por la presencia de urticaria, fiebre,
edema, presencia de adenopatías y ocasionalmente artritis, glomerulonefritis y
vasculitis. Esta lesión ocurre de 8 a 12 días posterior al uso
terapéutico de antisuero (antitoxina tetánica equina) o drogas (penicilina,
sulfonamidas, tiouracilo, hidantoínicos etc.
En la enfermedad del suero se
reconocen formas agudas y crónicas. La activación del sistema de complemento
produce una disminución del complemento sérico. En la Inmunofluorescencia es
posible observar depósito de inmunoglobulina G, C3, C4, C1q,
en un patrón de tipo granular. El depósito de estas sustancias se visualiza
predominantemente en las paredes vasculares. Entre la segunda semana aparecen
las lesiones inflamatorias en corazón, vasos sanguíneos, articulación y riñón.
Una vez que el sistema inmune continúa la producción de anticuerpos se forman
grandes complejos inmunes los cuales son fagocitados por el sistema
retículoendotelial y las lesiones empiezan paulatinamente a desaparecer. La
enfermedad crónica se produce por la exposición prolongada al Ag, un ejemplo
sería la glomerulonefritis membranosa.
La reacción de Arthus es el prototipo
y corresponde al modelo experimental de la enfermedad por complejos tóxicos. Se
observa un área de necrosis tisular en el lugar donde previamente ya se había
inyectado un Ag, la inflamación vascular se produce por el depósito del
complejo inmune, generalmente es producida en la piel. Es una reacción alérgica
inducida en presencia de exceso de anticuerpos, en este caso circulantes
producto de la primera inyección. Esta reacción se puede producir
experimentalmente al inyectar localmente un antígeno a un animal previamente
sensibilizado. La reacción de Arthus se desarrolla en algunas horas (4
a 10 horas posterior a la inyección). En esta área se observan zonas de
edema, hemorragia y ulceración secundaria a angeítis necrotizante aguda. En la
Inmunofluorescencia es posible observar algunas inmunoglobulinas, fibrinógeno
dentro de las paredes vasculares especialmente en las membranas.
También en la pared vascular se
observa depósito de material fibrinoide con destrucción de los vasos. La
ruptura de estos produce la extravasación sanguínea con trombosis e isquemia
tisular.
Otros ejemplos de enfermedades
mediadas por hipersensibilidad III son:
Tipo IV. Reacciones de
hipersensibilidad retardada
Son las reacciones tardías mediadas
por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de
tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las
48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología
por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los
granulomas y la hipersensibilidad por contacto.
Las denominadas reacciones de
hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al
reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citosinas
liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la
membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). En esta reacción,
también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell
y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las
otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias.
Todas estas reacciones inflamatorias
o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar iniciadas
por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo
sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en
una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a
dicho antígeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de
cinco maneras distintas:
1. Hipersensibilidad retardada
frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas
cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos
agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos),
2. Hipersensibilidad retardada
en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones.
3. Dermatitis por contacto y
reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis por
contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto
químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa
como un inmunógeno efectivo.
Una respuesta similar ocurre, en
ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones
de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado.
4. Reacciones granulomatosas.
Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares
activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el
agente responsable.
5. Rechazo de homoinjertos y
reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un
individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la
destrucción y el rechazo del injerto.
Las reacciones de hipersensibilidad
retardada son características de otro tipo de bacterias, como las micobacterias,
Se cree que el estrés exacerba un
gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto
porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel
interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.
Hipersensibilidad tipo V o
hipersensibilidad estimulatoria o neutralizante
Esta reacción es mediada por un
anticuerpo que reacciona con un componente de la superficie celular e induce o
neutraliza la actividad de la célula correspondiente. Ejemplos son el
hipertiroidismo en la enfermedad de Basetow Graves donde una inmunoglobulina G
se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo
hormona tiroidea. Ejemplos en neurología es la Miastenia Gravis donde una
inmunoglobulina G se une al receptor de acetilcolina de la placa motora y lo
bloquea. Otros ejemplos son Eaton - Lambert, lupus y síndromes paraneoplásicos.
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