Las citoquinas (grupo #2)
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de
bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células
de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus
funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
v diferenciación y maduración de
células del sistema inmunitario;
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v comunicación entre células del
sistema inmunitario;
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v en algunos casos, ejercen
funciones efectoras directas.
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Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como
señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras
eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos
celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para
agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o
quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la
respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo
peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las
respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la
membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada
de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica,
de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Las
citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del
sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las
células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico
lo son las células T colaboradoras.
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La
producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso
de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos
ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que
a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.
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Considerando
las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
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pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
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redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
-
sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente).
Por
ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de
clase para que produzcan IgE.
-
antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).
Por
ejemplo, el IFN- bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
Las
citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada
citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La
afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser
bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar
(10-12 M).
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Utilizando
la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las
acción de las citoquinas se puede clasificar en:
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de tipo autocrino
-
de tipo paracrino
-
(en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las
citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que
podemos agrupar de la siguiente manera:
regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células;
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regulando
la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
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Las
citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas
pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras
terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices
, con poca estructura en lámina .
Generalmente
actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades
biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células
diana adecuadas.
Aunque
existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo
unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH
y los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la
respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con
las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados por la
acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de inmunidad
natural:
a. activación de los macrófagos y otros
fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
2. inducción de las proteínas de fase
aguda en el hígado
3. Activación y proliferación de
células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de
anticuerpos.
4. Intervención en la respuesta celular
específica.
5. Intervención en la reacción de
inflamación, tanto aguda como crónica.
6. Control de los procesos
hematopoyéticos de la médula ósea.
7. Inducción de la curación de las
heridas.
Hay
una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las
citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones
de modo específico? Veamos varios mecanismos:
Regulación muy fina de los receptores de cada
citoquina: los receptores celulares
indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el
antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
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Requerimientos de contactos estrechos célula a
célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre
dos células interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que
se forman en el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos
niveles de citoquinas.
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Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos, lo que asegura que sólo van a
actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se
produjeron.
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Hay
diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden
agrupar en cinco familias:
Familia
de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor
específico para la IL-1.
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Familia
de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). (Veremos más
detalles de esta familia un poco más adelante).
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Familia
de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN- y )
y el IFN-.
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Familia
de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio
extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF-, TNF-, CD40.
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Familia
de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7
hélices inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da
al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos
de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.
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La
mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la
familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros
tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio
extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC
(cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo
WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se
encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de
fosforilación.
La
mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:
Cadena
, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma;
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Cadena
, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de
citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta
cadena es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).
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La
subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta
afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la
unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la
cadena transductora de señal.
La
subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado
IL2-R) consta de tres subunidades:
Cadena
específica de cada citoquina;
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Dos
subunidades (cadena y cadena común C) transductoras de señal.
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Esta
versión trimérica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en
realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que
existe una forma monomérica (IL-2R) de baja afinidad, sin cadenas
transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de
afinidad intermedia (IL-2R).
Recientemente
se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce
desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la
activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de
los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede
aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la dimerización
de las dos subunidades del receptor (cadenas y ), lo que coloca cercanas a
sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de proteín-quinasas de la
familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades
del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez
determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5. Entonces proteínas de otra familia,
llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de
transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del
receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas
a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT
pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar
dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las
colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).
8. Los dímeros de STAT fosforilados
emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la
transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte
5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.
La
actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos
tipos de antagonistas:
los
que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste.
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los
que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.
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Como
ejemplo de bloqueador de receptor
tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de
IL-1 o IL-1 . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la
respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial
clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los
inhibidores de citoquinas suelen
ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar
anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de
la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de
unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores
IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- R, TNF- R, TNF- R.
El
mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la
interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos
T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad .
Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico
receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de
activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como
un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las
enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).
Algunos
virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema
defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las
citoquinas.
Por
ejemplo, los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF- , y
otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de
los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del
hospedador.
Las
células TH1 producen IL-2, IFN- y TNF- . Son responsables de
funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos TC e
hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos
intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).
Las
células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como
colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para
responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en
reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5
activa a los eosinófilos).
En
los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta
inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1
y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento
de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante
helmintos es superior el nivel de las de TH2.
Un
punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2:
El
IFN- secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.
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Por
su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de
IL-2 e IFN- por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no
es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de
las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer
bien su papel de activar a las TH1. Además, las TH2
inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO)
y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1,
IL-6, IL-8 y otras citoquinas.
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Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las
ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la
producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Obsérvese que los macrófagos y otras células
presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta
hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes
efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos.
Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1,que
aumentan la producción de IFN- . Este interferón inmune ayuda en la
mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de
retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1, destinado a
potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e
IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición
cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la
respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la
predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende
a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y
maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH
se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que si el entorno de activación es rico en IFN- , se desarrolla hasta TH1.
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