LAS CITOQUINAS
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de
linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas
categorías:
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diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;
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·
comunicación entre células del sistema inmunitario;
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en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
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En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su
denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como
señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras
eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos
celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para
agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o
quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la
respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso
molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas
inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana
de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de
transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de
modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas
de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen
estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de
cuatro hélices a , con poca estructura en lámina b .
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir
en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples
actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las
células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos
ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los
linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son
esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las
células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados
por la acción de las citoquinas:
1.
activación de los mecanismos de inmunidad natural:
a.
activación de los macrófagos y otros fagocitos
b.
activación de las células NK
c.
activación de los eosinófilos
2.
inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado.
3.
Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
4.
Intervención en la respuesta celular específica.
5.
Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
6.
Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
7.
Inducción de la curación de las heridas.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos
sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un
dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado
CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo
WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se
encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de
fosforilación.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
Recientemente se han producido avances importantes en el
desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el
receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los
genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He
aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I
y II:
1.
La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor
(cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
2.
Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se
unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas
quinasas se activan.
3.
Las JAK se autofosforilan.
4.
Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del
receptor,
5.
Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de
transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las
tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6.
Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7.
Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del
receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas
fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir
nuevos monómeros de STATs).
8.
Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde
actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a
secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones
codificadoras.
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente
por dos tipos de antagonistas:
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·
los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:
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los que inhiben la acción de la citoquina al unirse
a ésta.
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Como ejemplo de bloqueador
de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra),
que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se
está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que
cursan con inflamación crónica.
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión
del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e
inactivan a las citoquinas.
En este apartado no vamos más que a recordar y profundizar un poco más
en algo ya tratado en el contexto del tema 13: cómo el distinto espectro de citoquinas secretadas
por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos
efectos biológicos, y cómo cada subpoblación controla a la otra.
Las células TH1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b . Son responsables de funciones de inmunidad
celular (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de
tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus,
protozoos, algunas bacterias).
Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan
como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para
responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en
reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5
activa a los eosinófilos).
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas
observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de
anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno
también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco
tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce
en macrófagos
activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación
de células NK y TH1,que aumentan la producción de IFN-g . Este
interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se
cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1,
destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10
secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición
cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la
respuesta celular ante parásitos intracelulares).
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