Grupo4
Universidad Tecnológica de Santiago.
Inmunología
Tema:
REACCIONES DE HIPERCENCIBILIDAD
Presentado a:
Dra. Mirta Villar
Mediada por células (Hipersensibilidad Tipo Retrasada o Tardía)
La hipersensibilidad tipo 4 es frecuentemente llamada tardía, pues a la reacción le toma 2 o 3 días para instalarse. A diferencia de los otros tipos, no es mediada por anticuerpos, sino por células inmunitarias.
Mecanismo de daño tipo IV o Celular
Este mecanismo de daño interviene tanto en hipersensibilidad como en autoinmunidad y está mediado por la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o citotóxicos y linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas.
Mecanismo de daño tipo IV en hipersensibilidad: Antígenos bacterianos, de hongos o virus o productos químicos unidos a células del organismo, inducen una respuesta inmune celular. A raíz de esta respuesta quedan en circulación durante largo tiempo, linfocitos T de memoria. Cuando el antígeno persiste o bien cuando el individuo es expuesto nuevamente a él, se produce una respuesta secundaria de mayor intensidad con liberación de gran cantidad de linfoquinas. Estas atraen y activan células inflamatorias, especialmente macrófagos, originando una inflamación productiva, que por su magnitud, produce daño a los tejidos donde se encuentra el antígeno. En este mecanismo participan con gran intensidad los linfocitos T CD4+, cumpliendo los linfocitos T CD8+ un papel secundario ya que estos últimos son altamente específicos al lisar sólo células que presentan antígenos en moléculas MHC clase I. De acuerdo al tiempo de aparición de las lesiones y a sus características histopatológicas, se distinguen cuatro tipos de hipersensibilidad retardada: Reacción de Jones-Mote (1), dermatitis por contacto (2), hipersensibilidad tipo tuberculina e hipersensibilidad granulomatosa (4). 1. Reacción de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en Adyuvante Incompleto de Freud se produce un aumento de volumen en la piel que es máxima a las 24 hrs. Se observa un infiltrado de basófilos bajo la epidermis. Esta reacción se puede producir con otros antígenos solubles. 2. Dermatitis por contacto: es producida por antígenos tales como niquel, cromatos, cosméticos, benzoles, etc. y en ella juegan un papel importante las células de Langerhans al presentar el antígeno con gran eficiencia. Se produce un infiltrado celular perivascular dérmico formado por linfocitos y macrófagos. Además, hay edema y depósito de fibrina. 3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan antígenos lipoprotéicos de micobacterias y antígenos inertes. Se produce un infiltrado linfocitario perivascular a los que se agregan macrófagos. Se observa una induración de la zona afectada debido a este infiltrado inflamatorio productivo. 4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una inflamación productiva organizada constituída por células gigantes, células epitelioideas y una corona de linfocitos que las rodea. Es difícil establecer la diferencia entre este tipo de hipersensibilidad y la inflamación granulomatosa de una respuesta protectora la cual tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede eliminarlo eficazmente. En un individuo sensibilizado al antígeno, la reacción es muy intensa y suele producir necrosis central del granuloma con diseminación bacteriana. Mecanismo de daño tipo IV en autoinmunidad: Este mecanismo de daño tiene especial importancia en enfermedades autoinmunes órgano-específicas. Por ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el siguiente esquema patogénico: el evento que inicia el proceso es una respuesta inmune vigorosa contra un antígeno exógeno que presenta mimetismo molecular con algún componente normal de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. A raíz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan células B y células T citotóxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantígenos presentes en las células ß dañandolas al activar el complemento o bien por un mecanismo ADCC con participación de células NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los autoantígenos presentados por moléculas MHC clase I en la membrana de las células ß, ejerciendo su efecto citotóxico. Los macrófagos intervienen amplificando la respuesta a través de la estimulación de linfocitos TCD4+ y aumentando la expresión de moleculas MHC clase I en los islotes. También aumenta la expresión de moléculas clase II en los macrófagos los que estimulan más aún la respuesta T CD4+. A medida que el daño avanza, las células ß liberan sustancias que normalmente están secuestradas dentro de ellas, tal como la proinsulina, induciéndose respuestas en contra de ellas. El daño se perpetúa hacia la destrucción de los islotes de Langerhans. |
Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad
El contacto de un determinate antigénico con un linfocito específico para él puede tener una de dos consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien originar una respuesta tangible consistente en células o moléculas que interactúan específicamente con ese antígeno (B). Cuando un antígeno induce tolerancia se denomina tolerógeno, cuando origina una respuesta consistente en anticuerpos y/o células efectoras, se denomina inmunógeno.
En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se enfrenta nuevamente al mismo antígeno que indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmunógeno, no origina una respuesta de anticuerpos y/o células efectoras. Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel del individuo, es la falta de respuesta a antígenos propios, vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo ajeno. La tolerancia es un fenómeno de gran complejidad y como toda respuesta inmune, es específica, transitoria y radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunogénica a nivel celular, depende de la interacción entre antígeno y linfocito. La naturaleza de esta interacción está ligada naturalmente a propiedades intrínsecas del antígeno y del linfocito con el que está interactuando. Tal es así, que la concentración, las propiedades fisicoquímicas y el modo de presentación del antígeno determinan si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta como células y moléculas efectoras. Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la naturaleza de los mensajes químicos intercelulares, intervienen en la decisión de responder positiva o negativamente a un estímulo antigénico. En concreto, la respuesta inmune que se observa en un individuo frente a una estimulación antigénica determinada refleja el balance entre tolerancia e inmunogenicidad. La tolerancia a antígenos propios, normalmente presente en nuestro organismo, se debe principalmente a la deleción clonal (1) la cual consiste en la eliminación de clones autorreactivos durante el proceso de maduración linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayoría de los linfocitos con especificidad para antígenos propios son eliminados antes de salir a poblar los órganos linfáticos periféricos. Este mecanismo es especialmente importante en relación a linfocitos T. Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por deleción clonal o que surgen a raíz del recambio celular normal, son mantenidos tolerantes a través de los mecanismos involucrados en la anergia clonal, que dependen de las propiedades de antígenos y células linfoides (2). Así, antígenos en concentraciones muy altas o muy bajas, en estado desagregado, con determinantes antigénicos repetitivos entre otras condiciones, son capaces de mantener en estado de tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado, la inmadurez linfocitaria o la ausencia de señales coestimuladoras también conducen a un estado de tolerancia. La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas características que las distinguen. La primera es de inicio precoz y larga duración y se produce en presencia de concentraciones bajas de antígeno; la segunda requiere de dosis altas de antígeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es de corta duración. El conocimiento de los mecanismos de inducción de ambos tipos de tolerancia permite comprender mejor el origen de las enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se pierde la tolerancia a antígenos propios. En relación a la auto-tolerancia T, uno de los principales mecanismos corresponde a la deleción clonal postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores sugirieron que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo propio y lo no propio durante la ontogenia. Mediante este proceso se produce la eliminación de algunos clones linfocitarios autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales, timo y médula ósea. En el desarrollo embrionario del sistema inmune y también posteriormente, se produce un proceso de selección positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que reconocen MHC propio y un proceso de selección negativa que elimina aquellos clones que reconocen MHC propio con péptido propio con alta afinidad. Esta selección es necesaria ya que todo individuo posee la potencialidad genética para generar linfocitos con receptores que pueden reconocer cualquier antígeno, propio o no propio en el contexto de cualquier MHC, propio o no propio. Mediante estos procesos de selección (educación tímica) se logra la restricción del repertorio de células linfoides T al MHC propio-péptido propio con mediana o baja afinidad. Los linfocitos que salen a la periferia, por lo tanto, podrán reconocer péptidos ajenos. Esta restricción sin embargo, es parcial, ya que se ha podido detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios autorreactivos en la periferia, los que son mantenidos en estado de tolerancia inmunológica a través de mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de receptores y supresión. En relación a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas células no presentan restricción genética y maduran en médula ósea. Allí pueden contactar antígenos propios antes de salir a colonizar órganos linfoides periféricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con el antígeno en una etapa de la maduración previa a la aparición de la IgD de membrana, produce una señal letal o inhibitoria en los linfocitos B. Sin embargo, la deleción clonal es responsable de la eliminación de un porcentaje relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten en los órganos linfoides periféricos en el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar en el suero numerosos anticuerpos autorreactivos. Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o en estado de anergia clonal a través de mecanismos descritos como aborto clonal y bloqueo de células efectoras.. Finalmente, las células B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de tolerancia por acción de linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores, numerosos experimentos avalan su existencia. Sin embargo, el carácter reversible de la tolerancia inmunológica deja abierta la posibilidad de que ésta se quiebre o se pierda, surgiendo entonces la autoinmunidad. La otra alternativa de respuesta es la inmunogénica (B), en la cual los linfocitos, al ser estimulados por el antígeno en estado de inmunógeno, responden proliferando, diferenciándose y originando respuestas efectoras humorales o celulares. Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunogénica depende de factores propios del antígeno y de las células que participan en ella. Los antígenos complejos, especialmente protéicos, en concentraciones medianas e incorporadas al organismo por una vía que permita su adecuado procesamiento, son en general, buenos inmunógenos. Por otro lado, una respuesta inmunogénica requiere de la presencia de los diferentes tipos celulares y de las señales coestimuladoras por parte de citoquinas a las que se ha hecho referencia en láminas anteriores. |
Pérdida de tolerancia a antígenos propios
Las Enfermedades Autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios. Como se ha dicho, el tipo de respuesta inmune, inmunogénica o de tolerancia, depende básicamente de la calidad del antígeno y de las interacciones entre células presentadoras de antígeno, linfocitos T y linfocitos B (figura central).
Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a antígenos propios que han sido descritos son complejos y en gran medida especulativos. En general, la ausencia de tolerancia a antigenos propios puede deberse a defectos intrínsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a alteraciones relacionadas con el antígeno y su reconocimiento (4, 5 y 6)
. Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentación del antígeno por moléculas MHC durante la deleción clonal en el timo o en la periferia (1), en la regulación por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los linfocitos T.
Los principales mecanismos relacionados con el antígeno, incluyen la activación policlonal de células B por antígenos bacterianos y de células T por super antígenos (4) el mimetismo molecular y reacciones cruzadas (5), y la liberación de antígenos secuestrados (6).
También se ha estudiado últimamente el papel que les cabe a las citoquinas en la generación de enfermedades autoinmunes.
A. Defectos intrínsecos del sistema inmune.
Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a antígenos propios que han sido descritos son complejos y en gran medida especulativos. En general, la ausencia de tolerancia a antigenos propios puede deberse a defectos intrínsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a alteraciones relacionadas con el antígeno y su reconocimiento (4, 5 y 6)
. Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentación del antígeno por moléculas MHC durante la deleción clonal en el timo o en la periferia (1), en la regulación por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los linfocitos T.
Los principales mecanismos relacionados con el antígeno, incluyen la activación policlonal de células B por antígenos bacterianos y de células T por super antígenos (4) el mimetismo molecular y reacciones cruzadas (5), y la liberación de antígenos secuestrados (6).
También se ha estudiado últimamente el papel que les cabe a las citoquinas en la generación de enfermedades autoinmunes.
A. Defectos intrínsecos del sistema inmune.
Autoinmunidad
La autoinmunidad es consecuencia de la activación de clones autorreactivos por parte de antígenos propios con las subsecuentes respuestas humorales y celulares dirigidas contra ellos. El significado biológico de estas respuestas es diverso. Así, las respuestas autoinmunitarias son de gran importancia en la regulación de la respuesta inmune adaptativa (red idiotipo-antiidiotipo) (1) y en la eliminación de células y antígenos propios derivados del recambio tisular (2).
Por otro lado, existen diversas patologías en las que se produce muerte y daño tisular, tales como infarto e inflamación, durante las cuales se liberan antígenos tisulares que originan autoanticuerpos los que participan en su eliminación (3). En todos estos casos, los fenómenos autoinmunitarios son necesarios y beneficiosos.
En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de autoanticuerpos o linfocitos efectores autorreactivos se traduce en daño serio y progresivo a estructuras propias.
Por otro lado, existen diversas patologías en las que se produce muerte y daño tisular, tales como infarto e inflamación, durante las cuales se liberan antígenos tisulares que originan autoanticuerpos los que participan en su eliminación (3). En todos estos casos, los fenómenos autoinmunitarios son necesarios y beneficiosos.
En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de autoanticuerpos o linfocitos efectores autorreactivos se traduce en daño serio y progresivo a estructuras propias.
1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo regulador de la respuesta inmune. Los idiotipos son los determinantes antigénicos de la región hipervariable de inmunoglobulinas y receptores para antígeno. El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer estos determinantes antigénicos y montar respuestas humorales frente a ellos denominadas respuestas anti-idiotipo. Estos anticuerpos anti-idiotipo, además de neutralizar la zona hipervariable de los anticuerpos o receptores que les dieron origen, estimulan a su vez al sistema originando anticuerpos anti-antiidiotipo. De esta manera, se conforma una red idiotipo-antiidiotipo que tiende a regular negativamente la respuesta inmune.
2. Las células propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos cambian su estructura molecular originando antígenos que normalmente eran reconocidos como propios y por lo tanto tolerados. Las respuestas inmunes que surgen colaboran en la eliminación de estas estructuras a través de una opsonización que aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien mediante la lisis por complemento.
3. El daño tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro mecanismo, se traduce en la liberación a la circulación de proteínas que no están normalmente en contacto con el sistema inmune. Estos auto-antígenos, al aumentar en concentración, rompen el estado de tolerancia que existía para ellos, y generan respuestas autoinmunes transitorias que, en general no producen daño al organismo.
4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios y están mediadas por los mecanismos de daño inmunológico tipos II, III y IV principalmente. Son de etiología desconocida, de carácter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran diversidad de órganos o sistemas. De acuerdo a la distribución de el o los antígenos que provocan estas patologías, se distinguen las enfermedades autoinmunes órgano-específicas y sistémicas. Entre estos dos extremos, se encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina espectro de enfermedades autoinmunitarias, el cual, ordenado secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto, Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrófica Autoinmune, Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Síndrome de Goodpasture, Miastenia Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pénfigo Vulgar, Penfigoide, Oftalmía Simpática, Esclerosis Múltiple, Anemia Hemolítica Autoinmune, Púrpura Tromobocitopénica Idiopática, Leucopenia Idiopática, Cirrosis Biliar Primaria, Colitis Ulcerativa, Síndrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus Eritematoso Sistémico.
2. Las células propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos cambian su estructura molecular originando antígenos que normalmente eran reconocidos como propios y por lo tanto tolerados. Las respuestas inmunes que surgen colaboran en la eliminación de estas estructuras a través de una opsonización que aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien mediante la lisis por complemento.
3. El daño tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro mecanismo, se traduce en la liberación a la circulación de proteínas que no están normalmente en contacto con el sistema inmune. Estos auto-antígenos, al aumentar en concentración, rompen el estado de tolerancia que existía para ellos, y generan respuestas autoinmunes transitorias que, en general no producen daño al organismo.
4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios y están mediadas por los mecanismos de daño inmunológico tipos II, III y IV principalmente. Son de etiología desconocida, de carácter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran diversidad de órganos o sistemas. De acuerdo a la distribución de el o los antígenos que provocan estas patologías, se distinguen las enfermedades autoinmunes órgano-específicas y sistémicas. Entre estos dos extremos, se encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina espectro de enfermedades autoinmunitarias, el cual, ordenado secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto, Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrófica Autoinmune, Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Síndrome de Goodpasture, Miastenia Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pénfigo Vulgar, Penfigoide, Oftalmía Simpática, Esclerosis Múltiple, Anemia Hemolítica Autoinmune, Púrpura Tromobocitopénica Idiopática, Leucopenia Idiopática, Cirrosis Biliar Primaria, Colitis Ulcerativa, Síndrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus Eritematoso Sistémico.
Inmunodeficiencias primarias
Los síndromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenómenos congénitos (inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones adquiridas o iatrogénicas (inmunodeficiencias secundarias).
Las inmunodeficiencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos componentes inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son defectos genéticos que alteran el desarrollo, activación o función de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta específica (linfocitos T y/o B) o de las células o moléculas que participan en mecanismos de amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la alteración.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenómenos de determinación y diferenciación a partir de células multi o pluripotentes. En este proceso participan por una parte la dotación genética celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresión génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos órganos y sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la diferenciación celulares. Los factores etiológicos que llevan a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener su origen en defectos genéticos preexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos factores externos denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En este caso la alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en particular, se ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones que afectan al ser humano.
Para entender las características y consecuencias de las distintas inmunodeficiencias es necesario conocer el origen de los diversos componentes del sistema inmune.
Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la Respuesta Inmune provienen de células multipotentes (1) que dan origen a células madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el Timo (linfocitos T) (5) y en la médula ósea (linfocitos B) (6). La serie mieloide madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar los órganos linfoides periféricos (9) y el resto de los tejidos a través de la circulación sanguínea y linfática.
Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la diferenciación puede ser alterado por las condiciones genéticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que presentan los pacientes inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro clínico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clínicamente entre los seis meses y dos años de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Además, se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la incidencia de cáncer.
Las inmunodeficiencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos componentes inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son defectos genéticos que alteran el desarrollo, activación o función de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta específica (linfocitos T y/o B) o de las células o moléculas que participan en mecanismos de amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la alteración.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenómenos de determinación y diferenciación a partir de células multi o pluripotentes. En este proceso participan por una parte la dotación genética celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresión génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos órganos y sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la diferenciación celulares. Los factores etiológicos que llevan a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener su origen en defectos genéticos preexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos factores externos denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En este caso la alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en particular, se ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones que afectan al ser humano.
Para entender las características y consecuencias de las distintas inmunodeficiencias es necesario conocer el origen de los diversos componentes del sistema inmune.
Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la Respuesta Inmune provienen de células multipotentes (1) que dan origen a células madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el Timo (linfocitos T) (5) y en la médula ósea (linfocitos B) (6). La serie mieloide madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar los órganos linfoides periféricos (9) y el resto de los tejidos a través de la circulación sanguínea y linfática.
Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la diferenciación puede ser alterado por las condiciones genéticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que presentan los pacientes inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro clínico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clínicamente entre los seis meses y dos años de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Además, se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la incidencia de cáncer.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y repercusiones clínicas.
Los de menor gravedad son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir después de las enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten espontáneamente debido a la gran capacidad del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad aumenta aun como consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de trasplantes de órganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los agentes inmunosupresores más utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta enfermedad surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un serio problema que afecta a toda la población mundial.
El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, también denominado virus linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la molécula CD4 presente en la membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en células presentadoras de antígeno.
El modo de transmisión horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la relación homosexual. Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramático aumento en la transmisión a través de relaciones heterosexuales. Tal es así, que la organización mundial de la salud ha efectuado proyecciones que señalan que el año 2000 el 90% de los contagios se producirán por esta vía. Otra alternativa de transmisión es la inoculación del virus al efectuar transfusiones sanguíneas o de plasma contaminadas, siendo los hemofílicos los individuos más frecuentemente afectados. Finalmente, el uso de jeringas contaminadas con el virus por drogadictos constituye una vía frecuente de contagio. La transmisión vertical, de madre a hijo, durante el embarazo o el parto, es también posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos y células presentadoras de antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su proteína de superficie gp 120 (1). Luego, en el citoplasma, se produce la trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa (2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en calidad de pro virus DNA (3). La replicación de este material genético se traduce en la generación de nuevos virus que abandonaran la célula (4) para continuar su actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos presenta variaciones de acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomática en más del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con síntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfáticos). En ellos se observa una disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un aumento de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres meses, se produce además un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Los de menor gravedad son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir después de las enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten espontáneamente debido a la gran capacidad del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad aumenta aun como consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de trasplantes de órganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los agentes inmunosupresores más utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta enfermedad surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un serio problema que afecta a toda la población mundial.
El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, también denominado virus linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la molécula CD4 presente en la membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en células presentadoras de antígeno.
El modo de transmisión horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la relación homosexual. Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramático aumento en la transmisión a través de relaciones heterosexuales. Tal es así, que la organización mundial de la salud ha efectuado proyecciones que señalan que el año 2000 el 90% de los contagios se producirán por esta vía. Otra alternativa de transmisión es la inoculación del virus al efectuar transfusiones sanguíneas o de plasma contaminadas, siendo los hemofílicos los individuos más frecuentemente afectados. Finalmente, el uso de jeringas contaminadas con el virus por drogadictos constituye una vía frecuente de contagio. La transmisión vertical, de madre a hijo, durante el embarazo o el parto, es también posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos y células presentadoras de antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su proteína de superficie gp 120 (1). Luego, en el citoplasma, se produce la trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa (2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en calidad de pro virus DNA (3). La replicación de este material genético se traduce en la generación de nuevos virus que abandonaran la célula (4) para continuar su actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos presenta variaciones de acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomática en más del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con síntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfáticos). En ellos se observa una disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un aumento de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres meses, se produce además un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Neoplasias que afectan al Sistema Inmune
Las células del componente específico del sistema inmune, los linfocitos T y B , así como aquellas que participan en calidad de células accesorias a nivel de presentación de antígeno o en los mecanismos de amplificación de la respuesta, los macrófagos, monocitos y polimorfo nucleares, pueden ser víctimas de transformación maligna constituyendo las neoplasias que afectan al sistema inmune.
El estudio, diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en células sanguíneas de la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematología. Las gamapatias monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en células plasmáticas suelen ser abordadas por los inmunólogos clínicos.
Existen tres grandes categorías de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoyético y linfoide.
1. Leucemias: neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la médula ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e invaden otros tejidos. Según el grado de diferenciación de las células leucémicas, las leucemias se clasifican como agudas y crónicas. Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de células muy inmaduras (blastos) y su curso clínico suele ser rápido y fatal. En las leucemias crónicas, las células son leucocitos más maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de curso clínico más lento.
Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o linfocíticas según el tipo celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en células residentes en tejidos linfáticos especialmente ganglios. Forman masas tumorales sólidas. Pueden pertenecer a la categoría de linfomas no Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se originan en macrófagos o histiocitos del tejido linfático suelen denominarse histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en conjunto con los linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una proliferación anormal de células plasmáticas con la subsecuente secreción aumentada de inmunoglobulinas monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas (Gammapatías monoclonales). Las principales afecciones pertenecientes a este grupo son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la enfermedad de cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes que padecen este u otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo las repercusiones clínicas de mayor gravedad corresponden al carácter invasivo, destructor y metastásico característico de las neoplasias malignas.
En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural o funcional de proto-oncogenes. Estos genes son responsables de la regulación de la proliferación y diferenciación celular. En muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones cariotípicas, especialmente traslocaciones, que pueden dar cuenta de la expresión cualitativa o cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se traduce en que las células afectadas tienden a permanecer en activa proliferación desobedeciendo a los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan su comportamiento, vale decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las alteraciones cromosómicas que afectan a este tipo de neoplasias están bastante bien identificadas, la causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una incógnita. Se ha descrito la participación de mutágeno quimico, de radiaciones y de virus en la iniciación del proceso maligno.
El estudio, diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en células sanguíneas de la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematología. Las gamapatias monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en células plasmáticas suelen ser abordadas por los inmunólogos clínicos.
Existen tres grandes categorías de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoyético y linfoide.
1. Leucemias: neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la médula ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e invaden otros tejidos. Según el grado de diferenciación de las células leucémicas, las leucemias se clasifican como agudas y crónicas. Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de células muy inmaduras (blastos) y su curso clínico suele ser rápido y fatal. En las leucemias crónicas, las células son leucocitos más maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de curso clínico más lento.
Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o linfocíticas según el tipo celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en células residentes en tejidos linfáticos especialmente ganglios. Forman masas tumorales sólidas. Pueden pertenecer a la categoría de linfomas no Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se originan en macrófagos o histiocitos del tejido linfático suelen denominarse histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en conjunto con los linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una proliferación anormal de células plasmáticas con la subsecuente secreción aumentada de inmunoglobulinas monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas (Gammapatías monoclonales). Las principales afecciones pertenecientes a este grupo son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la enfermedad de cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes que padecen este u otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo las repercusiones clínicas de mayor gravedad corresponden al carácter invasivo, destructor y metastásico característico de las neoplasias malignas.
En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural o funcional de proto-oncogenes. Estos genes son responsables de la regulación de la proliferación y diferenciación celular. En muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones cariotípicas, especialmente traslocaciones, que pueden dar cuenta de la expresión cualitativa o cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se traduce en que las células afectadas tienden a permanecer en activa proliferación desobedeciendo a los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan su comportamiento, vale decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las alteraciones cromosómicas que afectan a este tipo de neoplasias están bastante bien identificadas, la causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una incógnita. Se ha descrito la participación de mutágeno quimico, de radiaciones y de virus en la iniciación del proceso maligno.
