Las citoquinas (grupo #2)

INTRODUCCIÓN:

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:

v diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

v comunicación entre células del sistema inmunitario;

v en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.

 PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS:

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

	Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

- pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).

- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

- sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).

Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan IgE.

- antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).

Por ejemplo, el IFN- bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).

Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción de las citoquinas se puede clasificar en:

- de tipo autocrino

- de tipo paracrino

- (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.

Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células;

regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

14.3  ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices  , con poca estructura en lámina  .

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos T_H y los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antígeno.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.     activación de los mecanismos de inmunidad natural:

a.     activación de los macrófagos y otros fagocitos

b.     activación de las células NK

c.      activación de los eosinófilos

2.     inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado

3.     Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

4.     Intervención en la respuesta celular específica.

5.     Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

6.     Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

7.     Inducción de la curación de las heridas.

Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico? Veamos varios mecanismos:

	Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
	Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.
	Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.

RECEPTORES DE CITOQUINAS

Estructura general de las familias de receptores de citoquinas

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:

	Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL-1.
	Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos más detalles de esta familia un poco más adelante).
	Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN- y ) y el IFN-.
	Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF-, TNF-, CD40.
	Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices  inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.

La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

	Cadena , que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma;
	Cadena , una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena  es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).

La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

	Cadena  específica de cada citoquina;
	Dos subunidades (cadena  y cadena común C) transductoras de señal.

Esta versión trimérica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomérica (IL-2R) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2R).

Transducción de señal

Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

1.     La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas  y ), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.

2.     Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.

3.     Las JAK se autofosforilan.

4.     Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

5.     Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

6.     Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7.     Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).

8.     Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS

La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste.

los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1 o IL-1 . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- R, TNF- R, TNF- R.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad  . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.

Por ejemplo, los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF- , y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA SECRECIÓN DE CITOQUINAS POR PARTE DE LOS LINFOCITOS T_H1 Y T_H2

Las células T_H1 producen IL-2, IFN- y TNF- . Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos T_C e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

Las células T_H2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos).

En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células T_H1 y T_H2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de T_H1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de T_H2.

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre T_H1 y T_H2:

El IFN- secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.

Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN- por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1. Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y T_H1,que aumentan la producción de IFN- . Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y T_H1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los T_H2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).

Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos T_H depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un T_H se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta T_H2, mientras que si el entorno de activación es rico en IFN- , se desarrolla hasta T_H1.

GRUPO I: INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNITARIO

Introducción al sistema inmunitario

Una aproximación a los conceptos de inmunología

Concepto de inmunología: conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose en los primeros años de vida.

Inmunología: ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes estaños.

Desarrollo histórico de la inmunología

Como tantas otras ciencias, la inmunología presenta un prolongado periodo pre-científico, de observación y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogidas  en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucidides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra de Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que estos no volverían a ser contagiados.

Igualmente en la antigua china se había observado que las personas que en su niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos en el siglo XI a.C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones posteriores.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico ingles Edward Jenner, tras su constatación de que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de la enfermedad que solo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como pasteurella aviseptica). Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al termino vacuna en honor al trabajo pionero de Jenner.

A finales del siglo XIX existían diferentes teorías sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso ilya ilich mechnikov 1855-1916, informo que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de células devoradoras (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explico la inmunización como una habituación del hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el instituto Pasteur, propugno la idea de que los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los fermentos digestivos (1990). Esta teoría de los fagocitos constituyo el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.

Por otro lado, la escuela alemana de koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von y shibasaburo kitasato, a resulta de sus estudios sobre la toxina d tétanos y de difteria, observaron que el cuerpo produce antitoxinas más tarde conocidas como anticuerpos.

La conciliación de dos teorías celular y humoral se inició con los trabajos de almorth Wright y Stewart R.quienes descubren las opsinas, anticuerpos presentes en los sueros animales inmunizados y que tras unirse a la superficie bacteriana incrementan la capacidad fagocitica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El área de la inmunopatologia inicia su andadura con la descripción de fenómenos  de anafilaxia por introducción de un animal de un suero de especie distinta.

La inmunoquimica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de Karl landsteiner. Su primera importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABCO) de los eritrocitos humanos (1901-1902), completada en colaboración con Von y Hirzfeld con las subdivisión del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria.

Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas. En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis.

Visión General Del Sistema Inmunitario.

El sistema inmunitario tiene varias líneas de defensa principal que son:

  a) Inmunidad innata o natural o inespecífica que permite el control a mayor parte de los agentes patógenos.

  b) inmunidad adquirida o adaptativa o especifica que da la respuesta especifica frente a cada agente infeccioso y que posee memoria inmunológica especifica.

Podemos decir que el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, como una protección biológica de la microflora (microbiota) natural que posee.

   

Barreras anatómicas y físicas.

El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste pero como contrapartida en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido  a que son inoculados por artrópodos vectores.

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas, de hecho muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias que se unen con ciertas glucoproteinas o glucolipidos de los epitelios de los tejidos determinados.

Podemos decir que la función del PH juega un papel importante en la barrera de protección del organismo. También la temperatura porque muchas especies no son susceptible a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos...

Sustancias antimicrobianas del organismo

1. La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario).

2. Beta-lisina, producida por las plaquetas.

3. Espermina en el semen.

Secuestre de Hierro

En las células, el Fe está secuestrado formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos y ferritina. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Se trata de un tipo de moléculas llamadas Sideroforos que pueden captar Fe a partir de la transferrina.

Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos. Una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exógenos y también un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

  En la piel hay dos tipos de hábitat:

     1. La superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil ya que  es seca y muy salada.

   2. Las glándulas sudoríparas y sebáceas. Puede decir la de sebácea durante la adolescencia se desarrolla el típico acné...

    En la boca posee una población heterogénea de bacteria donde Streptococcus mutans (dientes) es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries.

.En el intestino grueso, posee una abundante flora microbiana, funciona como si fuera un quimiostato.

Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

	Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea): en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
	Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

Factores solubles:

	Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
	Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis: La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis: La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor: Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcares), que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis: La fagocitosis es la unión del microorganismo a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma al que se unen lisosomas. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

	Mecanismos dependientes de oxígeno (O)  Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.
	Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO)
	Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Activación del complemento por la ruta alternativa: El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3: La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b)  Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (CAM), por la vía post-C3: Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, que finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. El resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na⁺, que pueden provocar la lisis del microorganismo.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:

a) El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a.

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno. Estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias.

1. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.

2. heparina: efecto anticoagulante.

3. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.

Estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiológicos son:

	1.      intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor.
	2.      favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN.
	3.      Favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales: Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las más importantes es la proteína C-reactiva (CRP). Se une al llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del complemento, bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

B) Mecanismos celulares: células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.

Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. Factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.

El sistema de inmunidad adaptativa o especifica

Los anticuerpos: Son glucoproteinas del tipo gamma globlulina, pueden encontrarse de forma solubles en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones: Una que reconoce específicamente a cada invasor con funciones biológicas.

Unión fagocitos: En la inmunidad especifica se dan dos tipos de repuesta la Inmunidad especifica humoral y la Inmunidad especifica celular

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad especifica humoral.

La unión entre el antígeno (ag) y el anticuerpo especifico (ac) provoca: La activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor.

Opsonisacion: ((recubrimiento) de los  fagocitos con complejos Ag-Ac,lo cual falicita los fagocitosis.

Neutralizacion directa: elemento del sistema de inmunidad innata mediante los cuales determinados elementos de este sistema ainespecifico son encarrillados, mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o particula extraña que evocan y reaccionan con los Ac son los Ag los que seleccionan el Ac especifico que les hará frente a cada tipo de Ac  está en preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag cada linfocito B que se diferencia en la medula osea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac. a la espera de contactar con el Ag especifico.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama repuesta primaria

En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa y ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto aparte del clon de células plasmáticas, se generó en paralelo otro clon de células B de memoria.

Para diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac:

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más como veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos.

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica

·    La inmunidad humoral, por si misma, seria es poca utilidad frente a patógenos intracelulares, como los mycobacterium o muchos protozoos, como las leishmania. que esta mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.

·    Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie celular del propio organismo hospedador. El receptor de los linfocitos T(TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos estructurales.

·       

             Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad. Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

·        Linfocitos T citototoxicos o matadores(Tc);

·        Linfocitos T colaboradores o coadyuvantes (‘’helper’’) (Th)

Los linfocitos T citototoxicos son los principales efectores de la inmunidad especificas celular: destruyen ccélulas del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos de Tc. Cada clon de Tc está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de la clase 1.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos Tc y B.

Se unen a una combinación de {Ag+MHC de clase II}.Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el Th la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parasito.

Los linfocitos Th juegan un papel importante en la activación y expansión clonar de lio linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotoxicos.

Principales características de las repuestas inmune especificas

·         Específicamente hacia antígenos distintos. de hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o particular extraño, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Diversidad :el repertorio de linfocitos en cada individuos es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones),y se deriva de variaciones en los sitios de unión para antígeno en los correspondientes receptores de células T y B.

·         Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él .La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activas, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas.

·         Alto limitación, de modo que la respuesta va de cayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a uno sistemas de retrorregulacion que devuelven el sistema inmune a su nivel basal’ preparándola para sus nuevas respuestas.

·         Discriminación entre lo propio y lo ajeno :durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune especifico “aprende” a conocer lo propio, de modo que se induce un estado de auto tolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo).

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